HPV 疫苗: 从全球视角看中国市场放量

人乳头状瘤病毒(HumanPapillomavirus,HPVs)是一类环状双链DNA非包膜病毒，主要感染皮肤及粘膜上皮组织。目前，已鉴定出100余种HPV基因型，其中感染肛门及生殖器区域的HPV亚型约有40种。

根据致病性不同，HPV可以被分为高危型与低危型。99%宫颈癌、40%女阴癌、85%肛门癌及12-63%口咽癌与高危型HPV感染相关，其中85%以上感染有16/18型HPV。低危型HPV则主要诱发非恶性病变，其中90%生殖器疣与6/11型HPV感染有关。

HPV感染普遍存在，79%的普通人会在一生中感染至少一种HPV亚型，而首次HPV感染时间往往与首次性行为时间相近。

性传播是肛门和生殖器HPV传播的主要途径，母婴传播则会导致婴儿喉部感染、甚至呼吸道乳头瘤病。与普通人相比，滥交、男同性恋(MSM)及免疫缺陷患者的HPV感染风险更大。

人体感染HPV后，并不一定产生相应抗体。2006年澳大利亚一项血清学调查表明，只有24%女性和18%男性对6/11/16/18型HPV中的至少一种呈血清阳性。这意味着，感染HPV的女性中只有不足60%能够产生相应抗体，而男性产生HPV抗体的比例则更低。

宫颈癌是全球发病率排名第四、发展中国家致死率排名第二的女性癌症，每年新发病例达52.8万例。目前，宫颈癌与HPV持续感染的相关性研究最为透彻，HPV持续感染被认为是宫颈癌发生的前提。

HPV感染大多数会在12-24个月内自然消退，即一过性感染，只有3%-10%会保留下来。HPV感染首先导致宫颈上皮内瘤样病变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)，若持续感染，则可能会进一步发展为宫颈癌。从HPV感染发展到宫颈癌癌变往往需要持续10-30年。

宫颈癌也是最早可预防的妇科癌症，可通过细胞学检查或HPV基因检测进行早期筛查。2006年HPV疫苗获批上市，HPV疫苗成为宫颈癌及其他HPV相关疾病预防的另一有效手段。

HPV疫苗通过基因重组技术生产，由特定亚型的病毒样颗粒(virus-likeparticle,VLP)组成。VLP不含有遗传物质，因此不能够复制，不存在致病性;但VLP与HPV具有相同的L1衣壳蛋白，因此同样可以诱导机体产生强免疫应答。

目前全球已上市的HPV疫苗有三种，分别为GSK2价HPV疫苗(Cervarix)、默沙东4价HPV疫苗(Gardasil)及9价HPV疫苗(Gardasil9)。其中，2价HPV疫苗仅适用于女性，4价和9价HPV疫苗还可以用于男性接种。

众多国际临床试验对HPV疫苗的有效性、安全性及保护期进行了评估，普遍认为HPV疫苗安全有效。

有效性:HPV疫苗的血清阳转率为97%-100%，抗体应答水平是自然感染的数倍，相应HPV持续感染保护率约85%-100%。

HPV疫苗对未感染个体的保护率更高，但依旧能够为既往感染者的其他未感染亚型提供保护。

HPV疫苗的青少年抗体应答水平高于成年人，因此多数国家的推荐接种年龄为11-13岁(早于首次性行为平均年龄)。HPV疫苗对相关癌症发病率的影响需要数十年时间才能显现，但目前已有部分研究表明HPV疫苗能够降低CIN及生殖器疣发病率。

安全性:HPV疫苗具有良好的安全性及耐受性，最普遍的副作用为注射部位疼痛，其次是肿胀、红疹以及系统性生理反应(头疼、发烧、疲劳、肌肉痛等)。部分媒体报道称，HPV疫苗会导致癫痫等严重副作用，但这些副作用均被证明与HPV疫苗接种没有必然因果关系。

保护期:目前HPV疫苗的免疫保护期尚不确定，但长期随访研究正在进行。根据现有临床数据，2价、4价和9价HPV疫苗对女性的保护期分别不短于9.4年、5年和4年。

HPV疫苗预防效果显著，但部分科学问题仍值得关注。

1)WHO将HPV持续感染作为临床终点，但持续感染并不等同于宫颈癌变，HPV疫苗对宫颈癌的真实预防有效性仍有待研究。

2)HPV疫苗只具有预防性，对已感染的HPV亚型没有明显效果，治疗性HPV疫苗将是后续研发的主要方向。

3)HPV疫苗仅上市11年时间，免疫保护期及是否需要加强免疫均有待确定。

4)HPV疫苗仅覆盖部分HPV亚型，大范围接种可能改变自然界中的HPV亚型分布比例，非覆盖高危亚型可能发展成为新的优势亚型。

全球市场稳健增长，接种率地区差异明显

2017年，HPV疫苗累计销售数量超过2.8亿支，全球市场规模接近25亿美元，其中高价HPV疫苗更受市场认可，竞争优势明显。

2010年以来，默沙东Gardasil系列疫苗销售额快速增长，年复合增速达12.9%;而GSK的Cervarix疫苗在2011年达到销售峰值后，销售额持续下滑。从市场竞争格局上看，默沙东Gardasil系列疫苗已占据绝对主导地位，2017年市占率超过90%。

HPV疫苗已在全球100多个国家上市，其中74个国家将其纳入国家免疫规划(nationalimmunizationprogram,NIP)。

高收入国家的HPV疫苗接种率相对较高，部分国家(如美国、英国、澳大利亚等)的接种率已经达到60%-80%。

HPV疫苗在很多中低收入国家的覆盖率依旧偏低，但在全球疫苗免疫联盟(GlobalAllianceforVaccinesandImmunization，Gavi)等国际组织的资助下，部分国家(如不丹、卢旺达等)的接种率超过90%。

发达国家医疗保障制度较为完善，HPV疫苗在政府推荐及医疗保障支付的推动下，适龄人群接种率提升迅速。根据发达国家的HPV疫苗发展历程，我们总结出以下几点特征:

1)纳入NIP且免费接种:发达国家中，HPV疫苗普遍被纳入NIP，由政府推荐且提供免费接种，推荐接种年龄主要集中在11-13岁。2007年，美国、加拿大和澳大利亚成为全球首批将HPV疫苗纳入NIP的国家;2007-2015年，将HPV疫苗纳入NIP的欧洲国家数量由3个迅速增长至29个。

2)校园接种优势明显:发达国家的HPV疫苗程序接种大多基于校园接种项目，推荐接种对象多为7-8年级学生(11-13岁)。校园接种优势明显，疫苗市场放量速度与接种完成度均明显高于CDC接种。

3)市场放量迅速:在被纳入NIP且免费接种后，HPV疫苗的市场放量极为迅速，接种率往往可以在1-2年内便达到较高水平，校园接种的第1年接种率就可以超过70%。

4)副作用报道不容忽视:HPV疫苗大范围接种后，部分国家出现大量副作用媒体报道。当地政府对副作用报道的应对方案与态度至关重要，应对不当或含糊其辞往往会导致接种率的骤然下降(如日本和丹麦)。

HPV疫苗于2007年被正式纳入美国NIP，2010年推荐人群由11-12岁女性拓展至所有11-12岁青少年，美国政府还一直致力于18-26岁成年人群的HPV疫苗补种。在美国市场，高价HPV疫苗对低价疫苗的市场替代作用明显。

2价HPV疫苗Cervarix于2010年在美国上市，2016年便因销量过低退出美国市场;2016年9价HPV疫苗Gardasil9被纳入NIP后，美国儿童疫苗基金(VaccinesForChildren,VFC)便不再采购4价HPV疫苗。

2017年，美国NIP将9-14岁青少年的推荐接种程序变更为2针次。

美国HPV疫苗的程序接种主要依托于CDC接种，儿童接种费用主要由VFC支付。

VFC是美国联邦基金，覆盖了美国NIP推荐的所有疫苗品种，其以协议价采购疫苗，并免费提供给无医疗保险的儿童。

美国大部分9-17岁青少年均可以免费接种HPV疫苗。对于成人而言，美国大部分商业保险都覆盖了NIP推荐的疫苗品种，但仍有相当一部分18-26岁成人的HPV疫苗接种费用需自费支付。

HPV疫苗自在美国上市以来，采购价格稳定上升，尤其是全面替换为9价疫苗后，价格出现明显跃升。

根据受种者年龄(儿童与成人)及接种部门(CDC和私人门诊)的不同，美国HPV疫苗价格存在明显差异。私人门诊价格明显高于CDC，而CDC儿童接种费用明显高于成人。

HPV疫苗于2007年正式纳入美国NIP。2007年，美国13-17岁女性的1剂接种率即接近25%，2008年3剂接种率接近20%，疫苗销售放量迅速。

2007-2016年，13-17岁女性的HPV疫苗接种率稳健升高，2016年1剂和3剂的接种率分别达到65.1%和43.0%，平均接种率49.5%。

2010年，美国NIP开始推荐9-26岁男性接种4价HPV疫苗。2010-2016年，美国13-17岁男性的HPV疫苗接种率迅速提升，2016年1剂和3剂的接种率分别为56.0%和31.5%，平均接种率37.5%。

美国HPV疫苗接种完成度相对偏低，1剂与3剂接种率差异超过20%，这与CDC接种粘性较低存在一定关系。

在日本免疫预防史中，麻腮风疫苗遭受了与HPV疫苗相似的境遇。1989年，麻腮风疫苗被日本纳入NIP，推荐接种人群为1-6岁儿童;1993年，因严重的脑膜炎副作用报道，日本政府决定停止麻腮风疫苗的推荐接种。但后续调查表明，脑膜炎的发生与麻腮风疫苗接种没有明显关系。

1995年，日本NIP修改疫苗接种政策，推荐12-90月龄儿童接种风疹疫苗，并对其他未接种人群进行疫苗补种。日本NIP政策的多变，造成日本1989-1993年出生人口存在风疹免疫空白，且至今仍有大量风疹易感人群。

并不是副作用报道就必然会导致HPV疫苗接种率的骤然下降，政府的应对方式至关重要。2014年，美国哥伦比亚600名女生在接种HPV疫苗后出现副作用症状，当地政府迅速关注、并作出解释，同时保证疫苗接种正常进行。

2009年，英国一位14岁女生在接种HPV疫苗后死亡，当地政府及时进行调查并证明女生死亡与HPV疫苗接种无关，进而转变民众信任危机。目前，哥伦比亚与英国的HPV疫苗接种率均维持在较高水平。

低收入国家:国际资助减免负担，部分国家接种率极高

对于低/中低收入国家(low-andlower-middle-incomecountries,LLMICs)，国际组织资助在HPV疫苗的市场推广中发挥了举足轻重的作用。

2007-2010年，PATH在印度等四个国家开展HPV疫苗试点推广。

2009年，默沙东发起GAP，在20多个LLMICs开展HPV疫苗试点推广。2011年，Gavi宣布开始尝试资助HPV疫苗，目前全球43个LLMICs接受了Gavi的HPV疫苗资助(价格介于0.2-4.5美元/剂)。

国际组织对LLMICs的HPV疫苗资助主要可以分为试点推广和国家免疫两大类。试点推广是在受捐国家部分地区进行HPV疫苗推广，并收集当地民众接受度、推广成本等数据;国家免疫则是直接在受捐国家的全国范围内推广接种。

部分受捐国家的试点推广效果较好，会在国际组织的资助下进一步开展国家免疫。

默沙东HPV:销售额分阶段增长，印证全球市场变化

目前，全球上市的HPV疫苗只有GSK的Cervarix和默沙东的Gardasil/Gardasil9，其中Gardasil/Gardasil9对Cervarix形成明显市场替代，占据绝大部分市场份额，其销售额增长趋势在一定程度上反映了全球HPV疫苗市场变化。

默沙东HPV疫苗销售额变化大致可以分为以下几个阶段:

1)上市迅速放量期(2006-2007年):2006年6月Gardasil在美国上市，当年仅在美国部分州销售，销售额有限;2007年美国、澳大利亚、加拿大等发达国家将Gardasil纳入NIP，并均实现迅速放量。

2)存量市场消化期(2008-2010年):Gardasil上市后的迅速放量使存量市场快速消化，美国、澳大利亚等国家的HPV疫苗销售陆续出现下滑，并在2010年达到低点。

从销售额占比上看，默沙东HPV疫苗的销售收入主要来自于美国本土，占比基本维持在70%以上。但这主要是由美国等发达国家的定价较高造成的，并不意味着默沙东70%的HPV疫苗都在美国本土销售。

美国CDC的儿童与成人Gardasil9接种价分别为145.1和116.2美元/剂，而美洲国家通过泛美卫生组织循环基金的采购价仅为8.5美元/剂，Gavi与默沙东的Gardasil协议采购价更是只有4.5美元/剂。

目前，我国上市销售的HPV疫苗有GSK的2价HPV疫苗Cervarix和默沙东4价HPV疫苗Gardasil，其分别于2017年7月和11月完成首次批签发，并分别由科园信海(上海医药子公司)和智飞生物代理销售，获批适应人群分别为9-25岁和20-45岁女性。

默沙东9价HPV疫苗Gardasil9于2018年4月28日有条件获批上市，适应人群为16-26岁女性，与4价疫苗重叠人群有限。

9价HPV疫苗距离上市销售仍需经过进口、批签发及招投标等多步流程，预计需要6个月左右时间，将仍由智飞生物代理销售。

9价HPV疫苗自上市申请至有条件获批上市仅历时9天，审批进度远超市场预期，至此，全球已上市使用的所有HPV疫苗品种在我国均有供应。

参考美国市场，HPV疫苗上市之初，主要以存量市场消化为主。与发达国家相比，我国HPV疫苗广泛接种的基础较为薄弱。我国HPV疫苗未纳入NIP，目前均采用CDC接种，并且需要受种者自费，但适龄女性接种意愿高涨，疫苗供应成为HPV疫苗销售放量的最大障碍。

我们认为国内HPV疫苗接种率将远低于国外60-80%的接种水平，预计核心接种人群的接种率会达到10%左右。

根据获批适应年龄段不同，可以将我国HPV疫苗存量市场分为三部分:2价疫苗独占的9-15岁女性、9价疫苗覆盖的16-26岁女性及4价疫苗独占的27-45岁女性。

美国和澳大利亚的HPV疫苗市场数据表明，青少年的接种意愿要明显高于成年人，成年人的接种意愿随年龄增长而下降。

3)27-45岁女性:27-45岁女性市场由4价HPV疫苗独占且是唯一选择，该年龄段女性经济水平较高，接种热情高涨，但接种意愿随年龄增长而下降。

我们认为27-35岁女性的接种意愿仍相对较强，接种率有望达到7%;而36-45岁女性的接种意愿相对较弱，预计接种率约为2%。

2015年，我国27-35岁和36-45岁女性数量分别约1亿和1.08亿人，按接种率分别为7%和2%计算，潜在接种人数达916万人。按中标价2,394元/人份计算，存量市场空间约220亿元。

综合测算下来，我们预计国内2价、4价和9价HPV疫苗的存量市场空间分别约为15亿、245亿和260亿元。

按每年新增适龄青少年1,700万人，女性人口占比50%，接种率为30%计算，我国每年新增HPV疫苗接种人口255万人。按平均接种费用2,400元/人份测算，每年增量市场规模约60亿元。

增量市场中，9价HPV疫苗同样有望占据绝对市场优势，2价和4价HPV疫苗市场份额有限。但随着国产HPV疫苗的陆续上市，有望凭借价格优势开拓三四线市场，与进口疫苗形成差异化竞争。并且与国外相似，国内HPV疫苗接种未来有望拓展至适龄男性，从而推动国内HPV疫苗市场迎来阶段性再增长。