百亿市场在望——宫颈癌疫苗闪电获批背后

为加快新药进口注册进程，满足公众用药需求，按照中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》有关要求，2018年4月28日，国家药品监督管理局有条件批准用于预防宫颈癌的九价人乳头状瘤病毒疫苗(以下简称HPV 9价疫苗)上市。

消息一出，业界震惊，原因是此次上市申请的审批速度在国家药品监督管理局的历史中几乎是空前的。

速度有多快？我们看看在国家药品监督管理局药审中心的审批进程可见，2018年4月20日，药审中心（CDE）承办上市申请审评，4月23日，HPV 9价疫苗出现在CDE发布的《拟纳入优先审评程序药品注册申请的公示（第二十八批）》中，4月24日药理毒理审评完成，4月27日，临床审评和药学审评完成，4月28日CFDA办理状态变更为：制证完毕-已发批件。整个审评过程历时8天。而5月2日，公示期满，正式纳入优先审评审批，此时早已是审评完毕5天后了。

HPV 9价疫苗的临床申请在2015年5月提出，2017年11月批准临床，历时2年半。

对比之下，默沙东制药之前在国内上市的四价人乳头瘤病毒疫苗（佳达修® (Gardasil®)）的审评速度就慢的多了。

默沙东制药的人乳头瘤病毒（6，11，16，18型）四价重组疫苗（佳达修® (Gardasil®)）2006年3月提出临床申请，2007年8月获批，历时1年半。然而，上市申请就没有那么顺利了。2009年10月提出上市申请，一直到2017年5月才批准上市，历时长达8年！

8天v.s.8年！

何谓人类乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）？HPV疫苗为何引起如此多的关注？使得国家药品监督管理局如此重视。

人乳头瘤病毒HPV是人体的一种病毒。属乳头多瘤空泡病毒科(papovaviridae)乳头瘤病毒属。易感染人类表皮和粘膜鳞状上皮，HPV感染表皮引起的增生性病变称为“疣”,感染粘膜鳞状上皮引起的增生性病变称为“乳头瘤”。高危型HPV持续感染是女性宫颈癌的主要危险因素，而宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一，已成为威胁世界女性健康的第四大恶性肿瘤，全球每年有约60万人被确诊，约30万人因病死亡！我国癌症数据统计显示，中国每年有约13.5万人被确诊，约8万人因病死亡！近年来我国子宫颈癌发病率呈上升趋势！

乳头瘤病毒是小的(50-60nm)、未包膜的、二十面体的DNA病毒。HPV基因组分为3个部分：早期基因区（E）、晚期基因区（L）及长调控区（LCR）。早期基因区（E）的E6、E7是致癌基因，编码的致癌蛋白是导致宫颈上皮癌变的重要因子。被感染细胞通过复制转录生产E6E7蛋白，E6E7蛋白与细胞周期调控因子（pRb蛋白，E2F转录因子，P53等）相互作用，细胞周期节点被废除,导致感染细胞的“永生”，最终导致宫颈癌的发生。晚期基因编码L1和L2蛋白。L1蛋白是主要衣壳蛋白，并且具有55-60kDa的分子量。L1蛋白或L1和L2蛋白组合在酵母菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞或细菌中的表达可以导致病毒样颗粒 (VLPs)的自组装。VLPs形式上与真实的病毒体相似，但不包含潜在致癌的病毒基因组。研究表明HPV L1壳蛋白是机体免疫机制的重要作用位点，可触发机体的免疫反应，产生中和抗体而有效清除HPV病毒，使子宫颈上皮病变发生转归，从而避免子宫颈癌的发生。因此，HPVL1是目前HPV疫苗研发采用的主要抗原成分。目前，国内已经上市的产品有两种，分别是默沙东制药的四价人乳头瘤病毒疫苗（佳达修® (Gardasil®)）和葛兰素史克制药的双价人乳头瘤病毒吸附疫苗（希瑞适® (Cervarix®)）。这两种疫苗都包含HPV-L1蛋白形成的病毒样颗粒 (VLPs)。

人乳头瘤病毒是一个大家族，成员众多，目前根据HPV-L1蛋白已经分离鉴定出100多种HPV基因型别，其中40多种与生殖器感染相关。根据HPV感染引起宫颈高度病变和宫颈癌的危险度，将HPV分为高危型、中危型和低危型。其中高危型共15种：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82。中危型共3种：HPV26、53、66；低危型共12种：HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81和CP6108。中危型、高危型HPV感染与宫颈高度病变和宫颈癌密切相关。低危型HPV感染与生殖道尖锐湿疣密切相关，其中HPV6、11感染导致肛门生殖器湿疣的发生率为90%。

GSK的希瑞适® (Cervarix®)率先于2016年获得批准。希瑞适®的活性成分为人乳头瘤病毒16型L1蛋白和人乳头瘤病毒18型L1蛋白 (俗称二价疫苗)。可以预防由HPV-16和HPV-18引起的宫颈癌，接近70%的宫颈癌都是由这两种病毒亚型引起的。MSD的佳达修® (Gardasil®)在希瑞适®的基础上增加了两个病毒亚型—HPV-6型和HPV-11型 (俗称四价疫苗)，尽管HPV6和HPV11不属于宫颈癌高危型HPV病毒，但它们可以引起外阴尖锐湿疣。刚刚获批上市的九价疫苗是针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九种亚型，国际研究数据显示，九价疫苗能预防90%的宫颈癌。此次国内刚刚批准的九价HPV疫苗在2014年就已由默沙东制药在美国推出了，商品名为佳达修®9 (Gardasil®9)，在原有四价疫苗的基础上又新增了31、33、45、52和58五种HPV亚型。2016年，佳达修®和佳达修®9在全球的销售额已经达到了21.7亿美元。

国内佳达修®刚刚在2017年5月批准上市，其国内代理商为上市公司智飞生物（300122），根据公开资料显示，目前智飞生物代理的四价疫苗佳达修®已经开始销售，销售额大约150万元。同时，已经在辽宁、内蒙古、贵州、天津、海南、四川、广东、湖北、江西、吉林、山西、陕西、河南等省份中标，中标价798元。

智飞生物的股价从2017年5月至今已经从20元左右涨到了45元，翻倍有余！股价节节攀升，除了投资者对于智飞生物本身研发产品前景的看好之外，对于其代理销售默沙东的HPV疫苗的盈利前景极为看好也是一个重要方面。西南证券预测，参考香港的预约价格，内地9价HPV疫苗中标价应该在1000元以上。内地适龄女性合计约9000万，假设渗透率5%，九价疫苗市场空间将达135亿元。5月2日上午，智飞生物披露，公司已与默沙东签署补充协议，将独家代理其九价HPV疫苗(宫颈癌疫苗)。消息一出，智飞生物的股价又是大涨。

关于HPV疫苗，目前国内企业提出上市申请的还有厦门万泰沧海生物技术有限公司的重组人乳头瘤病毒16/18型双价疫苗（大肠杆菌）。厦门万泰沧海生物技术有限公司还有一个重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗(大肠埃希菌)批准临床实验。

国内正在进行临床实验的企业如下：

国内申请临床实验的企业如下：

国际上，默沙东制药和葛兰素史克制药是最早开发HPV疫苗并进行专利保护的企业，其在国内的专利布局会不会对上述国内企业的研发产生影响呢？

默沙东制药在国内的专利布局如下：

从中可以看出，其最早布局早在1995年就已经提出了专利申请，其中“稳定化后的人乳头瘤病毒制剂”（CN1259051A）是直接保护疫苗的最早的申请，但是已经撤回。而“乳头瘤病毒疫苗组合物”（CN101622008A）则是保护乳头瘤病毒疫苗的核心申请。为什么呢？看看其公开的权利要求就明白了：

1.药物组合物，其包含至少一种类型的人乳头瘤病毒(HPV)的病毒样颗粒(VLPs)、铝佐剂、ISCOM型佐剂和可药用载体，其中所述VLPs 由HPV的重组体L1蛋白或重组体L1+L2蛋白组成，且其中所述VLPs 吸附于所述铝佐剂上。

2.权利要求1的药物组合物，其中HPV VLPs的至少一种类型选自：HPV6，HPV11，HPV16，HPV18，HPV26，HPV31，HPV33，HPV35， HPV39，HPV45，HPV51，HPV52，HPV53，HPV55，HPV56，HPV58，HPV59，HPV66，HPV68，HPV73和HPV82。

3.权利要求1或2的药物组合物，包含HPV类型6、11、16和18的VLPs。

4.权利要求1或2的药物组合物，包含HPV类型31、45、52和58的VLPs。

根据该权利要求的保护范围，目前上市的和在研的几乎所有二价、四价和九价疫苗均在其火力覆盖范围之内。幸运的是，国家知识产权局最终将其驳回了！驳回了！驳回了！

于是，默沙东剩下的有效授权专利还有“HPV 45 L1在酵母中的优化表达”（CN1859923B），“HPV52L1在酵母中的优化表达”（CN1934131B），“HPV58L1在酵母中的最优化表达”（CN1942583B），以及“HPV31L1在酵母中的优化表达”（CN100506999C）四件。其中分别对应31、45、52和58四种HPV亚型的序列和酵母表达方法，这四种亚型也是九价疫苗在四价疫苗基础上增加的亚型。但是，这些专利仅是对单一成分的保护，还限定了酵母表达系统，因此，对于国内的仿制研发威胁已经不大。

而葛兰素史克制药在国内的疫苗专利布局就全面得多了，目前关于HPV疫苗至少还存在下列9件有效的专利：

其中，较为核心的是“抗HPV16和HPV18和至少一种另外的选自HPV31、45或52的HPV类型的疫苗”（CN1976718B），“人乳头瘤病毒的病毒样颗粒”（CN100528226C），和“HPV－16和HPV－18L1VLP疫苗”（CN100418577C）。但是这些专利基本上也只能保护到九价疫苗或者其他多价疫苗，而对现有的二价疫苗和四价疫苗基本上没有覆盖。所以，对于国内的仿制研发威胁也不是很大。

目前，国内已经上市的希瑞适®和佳达修® 的招标价分别在每针580元和798元，即将上市的九价疫苗则可能在每针1000元以上。一般至少需要三针才能获得较好的免疫效果，对于国内很多女性仍然是不小的一笔消费。随着越来越多的国产疫苗能够上市，希望能够在不远的将来，国内消费者能够享受更低的价格，面对更多的选择，获得更好的保护，享受幸福人生。