诺贝尔生理学或医学奖-人类医学文明的见证（一）贝林与白喉

  我们这周进入细菌学各论，学习了病原性球菌、肠道杆菌、弧菌、厌氧菌和棒状杆菌等多种细菌，其中我们在学到厌氧菌中的破伤风梭菌时，认识了DPT三联疫苗，这种疫苗由百日咳死菌苗、白喉类毒素和破伤风类毒素按适量比例配制而成，用于预防百日咳、白喉、破伤风三种疾病。所以这种疫苗非常强大！在听到白喉这个疾病时，你是不是会觉得好奇，想知道这种疾病是怎么回事，由什么细菌引起？但是可惜的是，在棒状杆菌，我们应该重点学习白喉棒状杆菌时，因学时所限，老师匆匆开始匆匆结束，为什么呢？因为早在100多年前，德国细菌学家埃米尔·阿道夫·贝林就用他的敏锐观察、严谨研究和聪明才智发现了白喉抗毒素，使人类找到了抵御白喉的有力武器，并打开了医学免疫学研究的大门，他也因此贡献于1901年荣获了第一届诺贝尔医学奖。你可别认为这个故事就这么简单哟？这一段文字不仅包含了白喉棒状杆菌、抗毒素、类毒素等信息量，故事的背后还折射出人性的光辉和阴暗。

  白喉棒状杆菌引起的疾病叫做白喉，临床特征表现为在咽喉部形成灰白色假膜，故称为白喉。这种灰白色假膜如坠入气道，可很快引起病人窒息；此外，该菌可产生强烈的外毒素，即白喉毒素，进入血液引起毒血症（此处mark一下，什么是毒血症？），导致全身中毒症状。因此白喉曾是威胁人类生命健康的急性传染病，特别是对于儿童来说，白喉等同于杀手。

  1854年3月，贝林出生于德国一个乡村家庭，共有13个兄弟姐妹。虽然家境贫寒，但贝林热爱读书，更渴望将来能学医。但医学学费高昂，贝林为了实现理想，以优异成绩就读了不仅不收学费反而发津贴的柏林陆军医学院。贝林非常珍惜难得的读书机会，在学校就表现出了他的勤奋和聪慧。据说他凌晨4点就能到实验室报道，一做起实验就忘了时间。35岁那年，贝林获得罗伯特.科赫的青睐，邀请他进入科赫实验室工作。

埃米尔·阿道夫·贝林

罗伯特·科赫是谁呢？我们在第一次上医学微生物学理论课时，一定听到过科赫法则，没错，罗伯特·科赫就是提出科赫法则的细菌学的奠基人和开拓者。他发现了炭疽芽孢杆菌、结核分枝杆菌、霍乱弧菌等多种严重威胁人类健康的细菌（请见“诺贝尔生理学或医学奖-人类医学文明的见证（三）科赫与结核”），在世界医学领域都是举足轻重的泰斗巨匠。在19世纪和20世纪早期，细菌学可是一门新兴前沿的科学，能从事细菌学研究的科学家可是非常受人爱戴的。科赫时任柏林传染病研究所所长，有一支精英科研团队，研究经费充裕，能保证科学研究的顺利进行。贝林进入科赫实验室后，是怎么超越自己的老师，获得第一届诺贝尔医学奖呢？

罗伯特·科赫

  1889年，贝林进入科赫实验室后，被分派的任务就是和日本细菌学家北里柴三郎一起研究白喉。被后人称为“微生物学之父”的法国科学家巴斯德通过动物感染实验，在感染动物血清中找到对抗病原因子的物质，并成功制造了狂犬疫苗的经历，在那时给了无数科学家启迪（请见“二十世纪前的医学大家（三）巴斯德与狂犬病”）。贝林与北里决定仿照巴斯德治疗狂犬病的方法，尝试从幸存动物血清里找到“解药”，并将这种未知的物质命名为“抗毒素”（我们在前面细菌学总论中学到的抗毒素的概念就是100多年前由贝林和北里命名，并一直沿用至今）。为了证明抗毒素的存在，他们给豚鼠注射白喉杆菌，导致豚鼠大量死亡，但幸存了两只。这两只硕果仅存的豚鼠再次接受大量白喉杆菌注射时，却安然无事了，这有力地支持了贝林和北里关于感染动物血清里存在某种“抗毒素”的猜想。

  此后，他们又成功地从白喉杆菌里分离出了剧毒的白喉毒素，并注射到那两只多灾多难的豚鼠体内。幸运的是，它们熬过来了，证明了这两只豚鼠体内的确产生了一种能够中和白喉毒素的抗毒素。他们当年便提取出了白喉抗毒素，并迅速发表了论文，就是这一篇论文，成就了贝林的诺贝尔奖。

 北里柴三郎

  贝林的成功并不只归功于他个人的勤奋，他有一位好队友，北里柴三郎，和他一样的执着；并且白喉抗毒素最终被大规模生产应用于临床，得益于他的恩师科赫的支持和另一位科学奇才保罗·埃利希（Paul Ehrlich）的贡献。在科赫的支持下，埃利希进行了艰苦的动物实验，至少消耗了一万只豚鼠，终于研究出了白喉抗毒素的含量测定方法，并且提出了“最小致死量”的概念，为抗毒素的标准化奠定了基础，可以说是白喉抗毒素能够工业化生产、并用于临床的最大功臣。1894年，白喉抗毒素正式开始了批量生产，巨额的利润像洪水一样袭来。

  然而，这时贝林却表现出了对金钱的贪欲，为了能获得白喉抗毒素的专利，贝林不惜与科赫毁约离开实验室，想想那1万多只豚鼠，在那个年代，估计也只有科赫实验室有这样的财力了。贝林还厚着脸皮恳求埃利希放弃专利权和诺奖资格，还撇开了自己曾经的好战友，北里柴三郎，就这样贝林独自获得了白喉抗毒素的专利权，成了百万富翁，还独占了第一届诺贝尔医学奖，并因此被授予贵族头衔，名利双收。从此躺在贵族的名头和诺贝尔奖的荣誉上，开始享受人生，再也没有别的科学作为了。

  而科赫和埃利希终生都维持着令人敬佩的、真诚的师徒友谊，敦促彼此在真理的道路上前进。科赫因在结核菌研究方面的重大贡献于1905年获得了姗姗来迟的诺贝尔奖，埃利希因发现梅毒螺旋体特效药606于1908年获得了诺贝尔奖。

保罗·埃利希

  时光荏苒，当我们回忆起100多年前这段白喉抗毒素以及白喉血清学疗法的历史，仍唏嘘不已，当年等同于杀手的细菌现在只在课本上出现。特别是DPT三联疫苗纳入世界大多数国家计划免疫方案后，这个疾病已经悄然远去。目前，美国每年白喉的发病人数已降至个位数；在中国，白喉也只是偶尔零散发病，不再发生大规模流行，某些省份甚至已经连续数十年没有发现一例白喉。

  了解这个故事后，你能说清楚外毒素、抗毒素、类毒素、毒血症、血清学疗法都是什么吗？如果是你，在这个故事中，你是愿意像埃利希和科赫一样，做不计个人利益的“科学傻瓜”，还是愿意像贝林一样，靠着勤奋与天分一步步踏上科学的巅峰，却也为了名利不择手段？